肾病综合征时发生高脂血症的机理尚不十分清楚，目前认为肾病综合征时，低蛋白血症所致的胶体渗透压降低及(或)尿内丢失一种调节因子而引起肝脏对胆固醇、甘油三酯及脂蛋白的合成增加。
再者，肾病综合征时脂蛋白脂酶活性降低，致使脂类清除障碍。同时，在实验性肾病综合征发现溶血脂酰基转移酶活性增加，此酶可催化溶血卵磷脂乙酰化为卵磷脂，使血中磷脂升高。如此导致了肾病综合征的高脂血症。
西医学认为，肾小球滤过膜在致病因素作用下受损，通透性增加，使大量白蛋白漏出。
当漏出量超过肾小管回吸收能力时，形成蛋白尿。由于大量蛋白尿和蛋白质分解代谢增加，引起低白蛋白血症。当血浆白蛋白低于25g/L（2.5g／dl）时，血浆胶体渗透压明显下降，血浆水分从血管渗入组织间隙，形成水肿。
同时又使有效血循环量减少,容量感受器受到刺激，醛固酮分泌增加，引起水钠潴留；后者又刺激抗利尿激素的分泌，使尿量减少，加重水肿。作为对血浆白蛋白降低的代偿，肝脏合成脂类如胆固醇、磷脂、中性脂肪等增加，造成高脂血症，尤以高胆固醇血症突出。
中医学认为，小儿禀赋不足，脾肾素亏，或久病体虚，护养失宜，致肺脾肾三脏功能虚弱，是本病发生的内因。脾主运化，脾虚不能为胃行其津液，水湿内聚，泛滥肌肤为肿。
土不制水，脾病及肾。肾主水，司膀胱之开合，为水之下源。肾阳不足，水失所主，开合不利不能化气行水，且又无以温养脾土，脾肾两虚，致水肿反复发作。部分病例阳损及阴，水不涵木，出现肝肾阴虚征候。久病入络，瘀血内生，表现为气滞血瘀水肿并见。